Zulassungsverfahren für Medikamente – Für mich ein einziges „pharmakologisches Rätselraten“

Für mich sind diese „Zulassungsverfahren“ nicht nur ein „pharmakologisches Rätselraten“, sondern auch ein Witz mit Ansage.

Warum?

Während man von Seiten der Schulmedizin und Gesundheitspolitik darüber nachdenkt, aus angeblichen Sicherheitsgründen (!) Nahrungsergänzungsmittel entweder zu verbieten oder einem Zulassungsverfahren zu unterwerfen (wie man es von der Zulassung von Medikamenten zu kennen glaubt), dann wissen nur die wenigsten, dass Medikamentenzulassungen alles andere als geeignet sind, die Sicherheit der Medikamente zu gewährleisten.

Die einzige Sicherheit, die hier gewährt wird, ist die problemlose Vermarktung und Einführung in den Markt. Von Evidenzbasiertheit keine Spur!

Und dies ist keine Einschätzung, mit der ich alleine da stehe. Eine veröffentlichte Studie von britischen Wissenschaftlern (September 2019)[1] kommt zu sehr ähnlichen Schlüssen und liefert auch die entsprechenden Beweise dafür.

Warum diese Studie durchgeführt wurde

Es gibt angeblich Situationen, wo eine medizinische Notwendigkeit besteht, für die es augenblicklich keine adäquate Lösung gibt. Zum Beispiel wurde seinerzeit die Schweinegrippe als so eine „medizinische Notwendigkeit“ definiert, wogegen es keine geeigneten Impfstoffe gab. Also darf in einem solchen Fall eine beschleunigte Zulassung erfolgen. Und dementsprechend schnell war dann ja auch die Schweinegrippe-Impfung auf dem Markt. Inklusive „Persilschein“ für die Hersteller im Falle von Nebenwirkungen und Todesfällen.

Es gibt 2 Alternativen für eine beschleunigte Zulassung.

CMA[2] steht für „conditional marketing authorisation“ (Marktzulassung mit Auflagen/Vorbehalt). Dazu gibt es einen kleinen Katalog an Voraussetzungen:

1. das Nutzen-Risiko-Profil für das neue Produkt ist positiv, also der Nutzen überwiegt ein mögliches Risiko
2. der Antragsteller ist in der Lage, entsprechend klinische Daten (nach) zu liefern
3. ungelöste medizinische Anforderungen werden durch das neue Produkt angesprochen
4. der Nutzen für die öffentliche Gesundheit aufgrund der sofortigen Verfügbarkeit des neuen Produkts auf dem Markt übersteigt ein mögliches Risiko aufgrund der Tatsache, dass entsprechende sicherheitsrelevante Daten noch fehlen, aber in der Folge nachgeliefert werden.

Mit anderen Worten, CMA ist eine Zulassung ohne evidenzbasierte Studien, basierend auf einer Nutzen-Risiken-Einschätzung, bei der zulassungsrelevante Daten erst nach der Markteinführung nachgeliefert werden müssen.

Man darf hier vermuten, dass die Daten für derartig zugelassene Substanzen rezeptpflichtig, und damit gewinnbringend, bei den entsprechenden Patienten erhoben werden. Der Umsatz ist hier nicht nur gewährleistet, sondern gleichzeitig kann man auf „Studienteilnehmer“ zurückgreifen, die nicht für die Teilnahme an der Studie entschädigt werden. Es ist sogar zu vermuten, dass die meisten Patienten überhaupt nicht wissen, dass sie Teil einer Studie sind. Aber das ist eine andere Sache.

AA[3] steht für „accelerated assessment “ (beschleunigte Begutachtung). Die Bewertung einer neuen Substanz erfolgt in einem Zeitraum von rund 210 Tagen. Nicht eingeschlossen sind hier die Zeiträume, in denen der Antragsteller zusätzliche Informationen einzureichen hat. Auf Anfrage kann die zuständige Stelle den Bewertungszeitraum auf 150 Tage verkürzen.

Dazu muss ein Antrag gestellt werden, der begründet werden muss. Die Begründung muss sich auf einen signifikanten Vorteil in Bezug auf die öffentliche Gesundheit beziehen, zum Beispiel wenn es sich um eine therapeutische Innovation handelt (womit wir fast wieder bei den „Durchbrüchen“ wären).

Im Gegensatz zum CMA liegen bei dem AA die kompletten klinischen Daten vor und die Begutachtung erfolgt in einem kürzerem Zeitraum. Was hier nachgereicht werden muss, das sind die entsprechenden Daten zur Pharmakovigilanz (Arzneimittelsicherheit und Überwachung von Nebenwirkungen) und Maßnahmen zum Risikomanagement.

Um die Entwicklung eines neuen Produkts noch schneller voranzutreiben, kann man sogenannte „Surrogatmarker“ statt klinische Endpunkte in den entsprechenden Zulassungsstudien verwenden. Das heißt in der Praxis, dass hier eine Art „stellvertretende Parameter“ für die Beurteilung von Wirksamkeit und Verträglichkeit einer Substanz hergenommen werden und nicht der klinische Effekt der Substanz, der sich möglicherweise erst sehr viel später einstellt.

Wie dies genau aussieht, das wird zu meinem Erstaunen sehr gut in einem entsprechenden Beitrag von Wikipedia[4] erklärt (den die Pharmaindustrie offensichtlich übersehen hat).

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Hier taucht unter anderem ein Beispiel für Surrogatmarker auf, der sich auf die klinischen Studien zur Wirksamkeit von HPV-Impfungen bezieht. Diese Impfung wird immer wieder als notwendig erachtet, da sie angeblich „Gebärmutterhalskrebs verhindert“.

Es gibt aber noch keine klinische Studie, die gezeigt hat, dass dies der Fall ist. Die Studien, die hierzu vorliegen, haben gezeigt, dass die Surrogatmarker (präkanzeröse Läsionen in der Gebärmutter) durch die Impfung positiv beeinflusst werden. Aus diesen beobachteten Ergebnissen wird dann einfach verlängert und der Schluss gezogen, dass dies mit einer Verhinderung von Gebärmutterhalskrebs gleichzusetzen ist.

Für die Autoren der vorliegenden Studie war es wichtig, zu erfahren, wie häufig Zulassungen ohne klinische Endpunkte, dafür aber mit beziehungsweise aufgrund von Surrogatmarkern erfolgt sind. Dazu kommt, dass es keine Aussagen gibt zu der Zuverlässigkeit und Verifizierbarkeit der Surrogatmarker in Bezug auf das Erreichen der klinischen Endpunkte = den therapeutischen Erfolg der Substanz.

Das heißt für unser HPV-Beispiel: Wie zuverlässig ist die Annahme, dass die Verbesserung der Surrogatmarker mit einer Verbesserung des klinischen Endpunkts – Verhinderung von Gebärmutterhalskrebs – gleichzusetzen ist?

Resultate der Studie

Die Autoren untersuchten insgesamt 51 Zulassungen, 26 CMA und 25 AA. Die Studien, die Surrogatmarker als Beurteilungskriterium benutzten, wurden auf weiterführende Literatur untersucht, die zeigen konnte, dass die gewählten Surrogatmarker zuverlässige Ersatzparameter für den klinischen Endpunkt abgaben.

Es zeigte sich das 46 der 51 untersuchten Studien auf Surrogatmarkern beruhten. Und keine dieser gewählten Surrogatmarker konnte als ein zuverlässiger Parameter für die Erreichung des klinischen Endpunkts angesehen werden.

Bezeichnend ist auch, dass die Informationen für Arzt und Patienten, die von der Zulassungsstelle und vom Antragsteller bereitgestellt werden, nicht auf diesen Zustand hinweisen. Das heißt, dass in den entsprechenden Informationen für Arzt und Patienten die Ergebnisfindung und damit die Zulassung des Produkts aufgrund von Surrogatmarkern verschwiegen wird. Oder mit anderen Worten: Für die Öffentlichkeit sind diese Produkte aufgrund einer „ordnungsgemäßen“ Zulassungspraxis für den Medizinmarkt zugelassen worden.

Und damit sieht es so aus, als ob alles seine Richtigkeit hat. Nur, davon kann überhaupt nicht die Rede sein.

Was hat dies zu bedeuten?

Die Schlussfolgerung der Autoren ist knallhart. Für sie steht in keiner Weise fest, ob die zugelassenen Produkte den klinischen Nutzen für die Patienten bringen, aufgrund dessen die Zulassung erfolgt ist.

Sie verlangen für die Zulassungsstudien, bei denen unzuverlässige Surrogatmarker als Beurteilungsgrundlage dienen, zusätzliche Studien, die den klinischen Nutzen des neuen Produkts nachweisen.

Gleichzeitig sollten Arzt und Patienten in Beipackzetteln, Ärzteinfos etc. entnehmen können, dass die Zulassung auf unsicheren Parametern erfolgt ist und daher entsprechende Risiken nicht auszuschließen sind. Es sollten auch Informationen bereitgestellt werden, die die Zuverlässigkeit der gewählten Surrogatmarker charakterisiert.

Fazit

Die Evidenzbasiertheit der Arzneimittelzulassung hat mit dieser Studie gewaltige Risse in der Fassade bekommen. Es ist neben anderen Möglichkeiten der Manipulation also auch möglich, die klinischen Endpunkte, also die Effektivität eines Produkts, so zu manipulieren, indem Surrogatmarker zu deren Stellvertreter werden. Und bei keinen der in dieser Studie untersuchten Surrogatmarkern war ein Bezug zum eigentlichen klinischen Effekt zu sehen.

Das heißt, dass diese so zugelassenen Substanzen vielleicht, möglicherweise, unter Umständen dem Anspruch der Zulassung gerecht werden. Das hört sich aber mehr nach Lotto mit Zusatzzahl an, als nach „evidenzbasierter Wissenschaft“.

Klar wird auch die Funktion der Surrogatmarker. Sie sind Platzhalter für die Notwendigkeit von Ergebnissen, die so gewählt werden können, dass die gewünschten Ergebnisse erzielt werden. Auf diese Art und Weise erhält der Hersteller eine schnellere Marktzulassung, was wiederum der Zweck des gesamten Unterfangens ist: Das Geschäft mit der Krankheit.

Fazit vom Fazit: Wäre die Heilung für die Patienten das Ziel, dann gäbe es kaum Platz für Surrogatmarker und schnelle Zulassungen ohne evidenzbasierte Basis.

Aber statt dem Pharmakartell endlich mal ordentlich auf die Füße zu treten fordern die Grünen zum Beispiel eine Zulassung von Nahrungsergänzungsmitteln, was faktisch deren Aus bedeuten würde… Was da an Angstmache vor den Nahrungsergänzungsmitteln verbreitet wird ist an Lächerlichkeit kaum zu überbieten! Ich hatte da zu einem ARD Beitrag Stellung genommen, der 2019 ausgestrahlt wurde; eine glatte Unverschämtheit, was dort zum Besten gegeben wurde…

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Quellen zum Beitrag:

• [1]     The use of validated and nonvalidated surrogate endpoints in two European Medicines Agency expedited approval pathways: A cross-sectional study of products authorised 2011–2018
• [2]     Conditional marketing authorisation – Report on ten years of experience at the EMA
• [3]     Accelerated assessment | European Medicines Agency
• [4]     Surrogatmarker – Wikipedia